En systematisk litteraturstudie om betydningen av ulike ernæringsintervensjoner på utvikling av intensive care unit acquired weakness

Innledning

Samtidig som stadig flere overlever akutt og kritisk sykdom som krever intensivbehandling, har det også blitt fremtredende at denne gruppen sliter med redusert daglig funksjon og redusert livskvalitet som følge av gjennomgått sykdom og intensivbehandling (1). Studier viser at mellom 30 og 50 prosent av alle intensivpasienter får redusert fysisk funksjon i form av intensive care unit acquired weakness (ICUAW) (2). ICUAW er en samlebetegnelse på diagnoser som skyldes muskelsvakhet eller nevropati som følge av intensivbehandling (2). Både critical illness polyneuropathy, critical illness myopathy, muskelatrofi og redusert muskelcellefunksjon er blant tilstandene som omfattes av ICUAW (3,4). Denne diagnosen representerer en betydelig komplikasjon for pasientene som blir rammet. De fleste trenger uker eller måneder med rehabilitering for å gjenvinne sitt vanlige funksjonsnivå, og hos pasienter med de mest alvorlige tilfellene blir muskelsvakheten permanent. På lengre sikt er ICUAW assosiert med redusert livskvalitet, redusert kognitiv funksjon, vansker med å komme tilbake til arbeidslivet og økt 1 års mortalitet (4).

Intensivsykepleieren har et spesielt ansvar for å iverksette tiltak for å forebygge komplikasjoner som ICUAW, samt å iverksette tiltak for å bevare pasientens styrke og fysiske funksjon (5). ICUAW er derimot utfordrende å forebygge ettersom det er en klar sammenheng mellom alvorlighetsgraden av sykdom og utvikling av tilstanden. For eksempel har pasienter med sepsis, akutt lungesviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome (ARDS)) og multiorgansvikt svært høy risiko for å utvikle ICUAW (6). Ifølge flere reviewer og primærstudier er det nærliggende å anta at adekvat ernæring har forebyggende effekt på ICUAW (7–11). Ernæring er avgjørende for å begrense muskelsvinn, og det er kjent at langvarig underernæring eller sult fører til negativt utfall for pasienten, som økt risiko for systemisk infeksjon, forverring av sykdomsalvorlighetsgrad og økt mortalitet (12,13). Ernæringens beskyttende effekt på muskelfunksjon er derimot ikke like påviselig hos intensivpasienter som hos andre pasientgrupper (7).

Flere studier har undersøkt sammenhengen mellom ulike ernæringsintervensjoner og ICUAW, men resultatene fra studiene spriker. Både American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) (13) og European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) (12) anbefaler økt protein- eller aminosyretilskudd til intensivpasienter på tross av at dette er basert på studier med lav kvalitet. Puthucheary et al. (6) fant derimot i sin studie at økt proteintilførsel var assosiert med økt risiko for å utvikle ICUAW. Dette funnet har blitt bekreftet av en annen studie som undersøkte sammenhengen mellom kalori- og proteindose og fysisk funksjon hos 389 intensivpasienter (14). I sistnevnte studie hadde pasientene med mest redusert funksjon etter intensivbehandling fått mer proteiner og kalorier ved tredje og syvende intensivdøgn sammenlignet med pasientene som ble skrevet ut med bedre fysisk funksjon. Funnene gjaldt både enteral ernæring (EE) og parenteral ernæring (PE). På den andre siden fant studien til Fetterplace et al. (15) en klar korrelasjon mellom graden av energiunderskudd og utvikling av ICUAW.

De motstridende resultatene fra studier kan delvis forklares av at både for lite, for mye eller for tidlig ernæring kan bidra til muskelsvakhet og nevropati (16,17). De første døgnene etter sepsis eller multiorgansvikt har pasienten en nevroendokrin stressrespons som reduserer metabolismen av tilført næring (18). Næringen blir da en belastning som hemmer en cellerensensende mekanisme som er avgjørende for at muskelstruktur vedlikeholdes. Tidlig fullernæring blir derfor en risikofaktor for utvikling av ICUAW (19).

Intensivpasientens ernæringsbehov er komplisert og avhenger av et tverrfaglig samarbeid mellom lege, ernæringsfysiolog og intensivsykepleier (20). Det er en legeoppgave å forordne EE og PE, mens intensivsykepleieren iverksetter ernæringstiltak og følger opp med relevante observasjoner. Om pasientens ernæringsbehov blir dekket, er derfor blant annet avhengig av intensivsykepleierens kunnskapsgrunnlag (20).

Når oppstart av ernæring til intensivpasienter bør igangsettes, og med hvilken komposisjon og mengde, er fremdeles uklart ettersom kliniske studier får motstridende resultater når de undersøker ICAUW (1,7). Det er ikke funnet systematiske litteraturstudier som er publisert eller registrert i PROSPERO som undersøker ernæringstiltak som gis under intensivoppholdet og har ICUAW som endepunkt. De systematiske litteraturstudiene som hittil er publisert har enten svært avgrensede endepunkt, som muskelvolum (8) eller sarkopeni (21), eller har tatt for seg avgrensede intervensjoner som PE (22,23) eller proteindosering (24,25). Hensikten med denne systematiske litteraturstudien var derfor å undersøke sammenhengen mellom ernæringen pasienten får under intensivoppholdet og utvikling av ICUAW på grunnlag av de primærstudiene som eksisterer på dette området. Studiens problemstilling var «Hvilken betydning har ernæring for utvikling av ICUAW?».

Metode

Denne studien er gjennomført som en systematisk litteraturstudie etter rammeverket til Booth, Sutton og Papaioannou (26). Dette designet er egnet ettersom hensikten er å sammenstille og kritisk vurdere all evidens som egner seg, ut fra bestemte seleksjonskriterier, til å besvare et spesifikt forskningsspørsmål (27). Denne systematiske litteraturstudien fulgte retningslinjene til PRISMA statement (28). Det er ikke publisert eller registrert en protokoll til denne studien.

Resultater

Litteratursøket i Cinahl, Medline og Embase ga til sammen 5211 treff. Etter duplikater ble fjernet gjensto 4565 resultater. Av disse ble 4494 ekskludert på bakgrunn av inklusjons- og eksklusjonskriteriene etter å ha lest tittel eller sammendrag. En referanse var det ikke mulig å finne sammendrag til eller i fulltekst, og kunne derfor ikke vurderes (33). Sytti artikler ble lest i fulltekst og 55 av disse ble ekskludert. Oppdateringer fra nye treff fra søket i databasene ga to artikler som oppfylte studiens inklusjonskriterier. Ytterligere tre studier ble identifisert i de inkluderte studienes referanselister. Dette ga til sammen 20 inkluderte artikler (figur 1). De inkluderte artiklenes karakteristikk og resultater er sammenfattet i tabell 1.

De 20 inkluderte artiklene er fordelt på 16 studier. Fire artikler er fra samme multisenter RCT-studie (34–37). To av disse har benyttet det samme datamaterialet, og bør derfor betraktes som samme studie i denne systematiske litteraturstudien (35,36). To artikler er oppfølgingsstudier av den samme multisenter RCT-studien (38,39) (tabell 1).

Studiene ble gjennomført i Australia (n = 4) (40–43), Australia og New Zealand (n = 3) (44–46), Japan (n = 1) (47), Belgia (n = 4) (34–37), Sveits (n = 1) (48), England (n = 1) (49), Tyskland (n = 1) (50), Danmark (n = 1) (51), Filippinene (n = 1) (52), USA (n = 2) (38,39) og Canada, Frankrike, USA og Belgia (n = 1) (53). Antall deltakere i studiene varierte mellom 15 og 2492 voksne intensivpasienter med respiratorbehandling. Sammenlagt inkluderte denne systematiske litteraturstudien 8604 pasienter. Åtte av studiene var multisenter RCT (34–36,38,39,42,44,45), syv var singlesenter RCT (37,40,47–51), tre var singlesenter pilot RCT (41,46,52) og to var multisenter pilot RCT (43,53).

I ni studier var intervensjonen PE (34–37,40,44,46,48,53). Av disse undersøkte syv effekten av tidlig PE eller tidlig supplerende PE (34–37,44,46,53). Åtte studier undersøkte effekten av enteral ernæring (EE) (38,39,41–43,47,49,52). Fem av de inkluderte studiene undersøkte effekten til økt protein- eller aminosyretilførsel (40,41,45,50,52), seks undersøkte effekten av økt kaloridose (38,39,41–43,48). En studie har undersøkt effekten av tilskudd av hydroksymetylbutyrat, en metabolitt av en aminosyre, som har som egenskap å oppregulere muskelproteinsyntesen (47). En studie undersøkte effekten av individualisert energi- og proteindosering målt ved indirekte kalorimetri og nitrogenbalanse (51). Ernæringen som ble gitt kontrollgruppen i studiene er beskrevet i tabell 1. Alle studiene hadde endepunkt som favnes av ICUAW-begrepet, selv om utfallsmålene var ulike. Tabell 3 oppsummerer utfallsmålene som ble brukt i primærstudiene for å undersøke effekten av intervensjonene på ICUAW.

Diskusjon

Hensikten med denne systematiske litteraturstudien var å besvare hvilken betydning ernæring har for utvikling av ICUAW. På tvers av studiene er det stor heterogenitet i intervensjoner, utfallsmål, utvalgsstørrelse og måletidspunkt. Dette gjør sammenstilling av resultatene utfordrende. Resultatene i de inkluderte studiene er motstridende, og det er for få studier av god kvalitet til å fastslå betydningen av ulike ernæringstiltak på ICUAW. I de studiene som fant effekt av ernæringstiltak viste det seg at effekten var raskt avtagende. Ingen av studiene som undersøkte pasientenes fysiske funksjon etter utskrivelse fant effekt av ernæringsintervensjonene.

På tvers av studiene er det ingen sammenheng mellom hvilke typer intervensjoner som hadde effekt og ikke. Studier av god kvalitet som undersøkte effekten av tidlig PE viste varierende resultater. Én studie fant at tidlig PE hadde forebyggende effekt på muskelsvinn (44), mens to andre studier fant at tidlig PE økte risikoen for muskelsvakhet (35,36). Det er likevel verdt å merke seg at studiene som målte pasientenes muskelstyrke (35,36) fant effekt av å utsette PE. Muskelstyrke er et mer klinisk relevant utfallsmål sammenlignet med muskelsvinn, som er et surrogatutfall (17). En av de inkluderte studiene viste også at økt mengde PE førte til økt intramuskulært vann- og fettinnhold målt med CT (37). Dette resultatet må derimot tolkes med forsiktighet. Studien har kun 15 deltakere ettersom CT-undersøkelsene bare ble tatt på klinisk indikasjon. Likevel indikerer studien at økt intramuskulært volum, uten økt muskelfiberstørrelse, er en mulig forklaring på at enkelte studier finner effekt av økt mengde ernæring på muskelvolum, men ikke på pasientenes muskelstyrke (41,44).

Det er for få studier av god kvalitet til å fastslå effekten av proteintilskudd på utvikling av ICUAW. Ferrie et al. (40) fant positiv effekt på muskelvolum målt ved ultralyd og muskelstyrke målt med håndgrepsstyrke hos pasientene som fikk større dose proteiner (40). Dresen et al. (50) fant derimot ikke effekt av økt proteindose målt med ultralyd. Begge studiene har adekvat utvalg, men intervensjonene er så ulike at studiene ikke er sammenlignbare. Ferrie et al. (40) sammenlignet effekten av 0,8 gram protein/kg/døgn med 1,2 gram protein/kg/døgn, mens Dresen et al. (50) sammenligner 1,2 gram protein/kg/døgn med 1,8 gram protein/kg/døgn. Sistnevnte studie undersøker også effekten av intervensjonen gitt sent i intensivoppholdet og har derfor ikke inkludert pasienter før intensivdøgn 13. I studien er det ikke oppgitt eller tatt høyde for ernæringen pasientene fikk de 13 første døgnene av intensivforløpet. Vega-Alava et al. (52) fant ved mål av overarmsomkrets at pasientene som fikk tilskudd av 18 g protein enteralt per døgn hadde mindre muskelsvinn sammenlignet med de som fikk standard EE. I studien oppgir de ingen kilder på hvordan overarmsomkrets korrelerer med muskelvolum. Studien har også inkludert 40 deltakere, samtidig som det oppgis at det trengs et utvalg på 183 pasienter.

Funnene er også motstridende blant studiene som undersøkte effekten av tiltak for å øke kalori- og proteintilførsel med EE. I studien til både Fetterplace et al. (41) og McNelly et al. (49) fikk intervensjonsgruppen mer av sitt estimerte protein- og kaloribehov sammenlignet med kontrollgruppen. Begge målte muskelsvinn med ultralyd, men intervensjonen ga kun redusert muskelsvinn i studien til Fetterplace et al. (41). Sistnevnte studie mangler derimot ultralydmål hos 23 prosent (n = 6) av deltakerne i intervensjonsgruppen og 27 prosent (n = 7) av deltakerne i kontrollgruppen. Gruppene i denne studien var heller ikke like ved oppstart.

I de fleste studiene som finner effekt av ernæringstiltak (35,36,40,44), er det gjennomgående at effekten er raskt avtagende. I tre av studiene (36,40,44) har forskjellene opphørt før utskrivelse fra intensivavdelingen. Tidspunktet endepunktet blir målt, ser ut til å være av betydning for om det viser seg å være effekt av intervensjonen, uavhengig av ernæringsintervensjon og valg av endepunkt (35,36,40,44). Dersom effekten av intervensjonen på ulike utfallsmål av ICUAW er svært kortvarig, vil den kliniske relevansen bli mindre ettersom ICUAW har stor betydning for rehabiliteringsforløpet til pasienten, og ofte innebærer langvarig redusert fysisk funksjon (9).

En av årsakene til at effekten av ernæringsintervensjonen er kortvarig, kan være at varigheten på ernæringsintervensjonene er kort. I åtte av de inkluderte studiene varte ernæringsintervensjonen mellom fem til ti dager, eller kortere for pasienter som ble skrevet ut fra intensivavdelingen tidligere (36,38,40,43,46,48,49,53). I andre av de inkluderte studiene, er intervensjonen designet slik at forskjellen mellom intervensjonsgruppen og kontrollgruppen utjevnes i løpet av intensivoppholdet. Dette er for eksempel tilfelle i Doig et al. (44) sin studie, der intervensjonsgruppen og kontrollgruppen fikk omtrent like mye kalorier og proteiner ved det syvende døgnet på intensivavdeling. De kortvarige intervensjonene er antakelig et resultat av at pasienten vil ha et annet ernæringsbehov etter omtrent fem til ti dager, når det antas at den fysiologiske stressresponsen til en viss grad har gått over.

Ingen av de ni inkluderte studiene i denne systematiske litteraturstudien som undersøkte pasientenes fysiske funksjon etter utskrivelse fant effekt av ernæringsintervensjonen (38,39,42–46,51,53). Riktignok fant en av studiene (44) en signifikant effekt i generell helse målt med Rand-36, men dette gjaldt ikke for fysisk funksjon, som er en av domenene til instrumentet. Videre var den påviste effekten av ernæringsintervensjonen så liten at den ikke var av klinisk betydning.

Resultatene fra de inkluderte primærstudiene i denne systematiske litteraturstudien tyder på at effekten av ernæringsintervensjoner som gis i intensivforløpet ikke er langvarig nok til å påvirke pasientenes fysiske funksjon tre, seks og tolv måneder senere. En eventuell effekt kan også ha blitt overskygget av de andre faktorene som påvirker en intensivpasients funksjonsnivå etter utskrivelse fra sykehus, eksempelvis mestringsevne, psykososiale forhold og rehabilitering, for å nevne noe (54–56). I den grad det er mulig bør studier som måler langtidseffekter, kartlegge slike faktorer for å unngå risiko for skjevheter i pasientutvalget som kan påvirke resultatet. Av de inkluderte studiene som undersøker ICUAW etter utskrivelse, har kun to (38,39) forsøkt å ta høyde for slike konfunderende faktorer. Needham et al. (38,39) har i sine studier inkludert faktorer som om pasientene var hjemmeboende og selvhjulpne, bodde på institusjon eller var i arbeid før innleggelse på intensiv. I tillegg har deltakerne i studien besvart SF-36 om hvordan livskvaliteten og funksjonsnivået var før innleggelse. Dette er informasjon om pasientutvalget som kan være viktig og som er oversett i de andre studiene. Hvis gruppene ikke er like i utgangspunktet, kan vi ikke vite om det var intervensjonen eller andre faktorer som var utslagsgivende for resultatet. Det er ikke mulig å kontrollere for alle variabler som kan påvirker endepunktet. Når det er langtidseffekter i form av fysisk funksjon som undersøkes, kan derimot faktorer som tidligere fysisk funksjon og sosiale forhold være av stor betydning for pasientutfallet (9).

Et bifunn i en av studiene til Needham et al. (39) var at flere i gruppen som fikk trofisk ernæring hadde hatt behov for rehabiliteringsopphold i ettertid av intensivoppholdet sammenlignet med kontrollgruppen som ble fullernært med EE. Med trofisk ernæring menes en liten dose EE, for eksempel 10 ml/t med hensikt å vedlikeholde tarmslimhinnen og tarmfloraen, men ikke å dekke pasientens energibehov (12). Studiene fant likevel ingen forskjell mellom gruppene i utfallsmålene som de hadde planlagt for (38,39). Andelen som var i arbeid (39), resultater ved seks minutters gangtest og pasientens styrke målt med MRC-SS (38), var lik i begge gruppene seks og tolv måneder etter utskrivelse.

Det er kanskje ikke sannsynlig at en kortvarig ernæringsintervensjon alene er en potent nok intervensjon til å påvirke funksjonsnivået til intensivpasienter seks og tolv måneder senere (17). Det blir derfor viktig å avklare hvor lenge intervensjonen skal ha effekt for at den skal være av klinisk betydning for pasienten. Det bør derfor utarbeides konsensus for hvilke utfallsmål som er best egnet til å måle ICUAW og på hvilket tidspunkt de skal måles, slik at studier kan sammenlignes (17,57).

Resultatene i denne systematiske litteraturstudien samsvarer med to systematiske litteraturstudier som er lignende, men som undersøker spesifikke ernæringsintervensjoner (24) og avgrensede utfallsmål (8), som nevnt innledningsvis. Disse reviewene viser at resultatene fra primærstudiene er motstridende, og at det er for lite evidens til å trekke konklusjoner på ernæringsintervensjonenes effekt på utfallsmål som kan kategoriseres som ICUAW. Andre systematiske litteraturstudier med metaanalyser som undersøker ernæringsintervensjoners effekt på andre utfallsmål, finner at ernæringsintervensjonen ikke har effekt (58,59). Systematiske litteraturstudier som undersøker ulike intervensjoners effekt på muskelmasse og fysisk funksjon, finner derimot at fysioterapi og treningsbaserte intervensjoner har forebyggende effekt på ICUAW (21,22).

Manglende effekt i RCT-studier kan være en konsekvens av at intensivpasienter kan ha ulik respons på samme ernæringsintervensjon. Bear et al. (60) peker på at intensivpasienters heterogenitet representerer en stor utfordring i ernæringsstudier fordi ulike pasienter har ulikt behov for ernæring. I primærstudiene er det som oftest sørget for at utvalgene er like i diagnose, sykdomsalvorlighetsgrad, kjønn, alder og BMI. Pasientene er derimot også forskjellige i kroppskomposisjon og ernæringsstatus før innleggelse. I tillegg har pasientene forskjellig metabolisme i intensivperioden, ettersom den nevroendokrine stressresponsen kan ha ulik varighet hos hver enkelt pasient (61). Ulikhetene hos intensivpasientene innebærer derfor en mulighet for at en ernæringsintervensjon forebygger ICUAW hos noen, samtidig som den øker risikoen for ICUAW hos andre. Utfordringen med den heterogene intensivpopulasjonen er også anerkjent i retningslinjer for ernæring til intensivpasienter (12,13). Både ASPEN (13) og ESPEN (12) understreker at heterogeniteten i intensivpopulasjonen kan svekke anbefalingenes eksterne validitet, slik at pasientens individuelle behov skal prioriteres foran å følge retningslinjene.

Flere peker på at ernæringsstudier med utfallsmål som fysisk funksjon og livskvalitet er et relativt nytt forskningsfelt som fremdeles er i utvikling (60,62). Fremtidige studier bør i større grad ta høyde for de metodologiske utfordringene som har åpenbart seg (60,62). Et eksempel på en studie som har gjort dette er studien til Wischmeyer et al. (53), hvor det er tatt høyde for aspekter ved intensivpopulasjonens heterogenitet og medfølgende ulike ernæringsbehov. Observasjonsstudier viser at undervektige og overvektige intensivpasienter har nytte av supplementell PN, mens normalvektige ikke har det. I Wischmeyer et al. (53) sin studie var derfor intervensjonen at overvektige og undervektige fikk suplementell PN mens normalvektige kun fikk standard EE (tabell 1). Studien var en pilotstudie som ikke hadde stort nok utvalg til å oppdage forskjeller i kliniske utfallsmål, men de fant en ikke-signifikant trend mot bedre resultat i intervensjonsgruppen (53).

For intensivsykepleiere i praksis, er det viktig å være klar over at betydningen av ernæring på utvikling av ICUAW er et område med fortsatt usikker evidens, preget av både få studier og metodologiske utfordringer. Resultatene i denne systematiske litteraturstudien kan derfor ikke anvendes til å endre eksisterende retningslinjer og anbefalinger. Videre forskning vil forhåpentligvis frembringe ny kunnskap, og dermed muligheter for endrede retningslinjer og anbefalinger for ernæring for å forebygge ICUAW.

Konklusjon

Denne systematiske litteraturstudien viser at det er motstridende resultater med hensyn til hvilken betydning ernæringen pasienten får under intensivforløpet har for utvikling av ICUAW. I de studiene som fant effekt av ernæringstiltak var effekten raskt avtagende, og ingen av studiene som undersøkte pasientenes fysiske funksjon etter utskrivelse fant effekt av ernæringsintervensjonene. Dessuten er det for få studier av god kvalitet til å fastslå betydningen av ulike ernæringstiltak på ICUAW. Fremtidige ernæringsstudier bør designes ut fra pasientenes individuelle behov, ettersom intensivpasienter vil ha varierende behov for ernæring både ut fra sitt utgangspunkt og om de har en pågående nevroendokrin stressrespons eller ikke. Det er også nødvendig at det utarbeides konsensus rundt hvilke endepunkter som er best egnet til å måle intensivoverleveres fysiske funksjon, slik at endepunktene som benyttes i studier er klinisk relevante og slik at resultater fra studier kan sammenstilles.